Il colesterolo, l'ombrello e le persone che si bagnano

Partiamo da un assurdo e supponiamo di non sapere a cosa serve un ombrello.

Decidiamo quindi di fare migliaia di studi scientifici. Osserviamo decine di migliaia di persone e scopriamo sempre la stessa cosa:

• chi porta l'ombrello si bagna molto più spesso;
• chi non ha l'ombrello, nella maggior parte dei casi, rimane asciutto.

Più aumentano le dimensioni degli studi, più questa associazione statistica diventa forte e consistente.

A questo punto qualcuno potrebbe concludere:

"L'ombrello aumenta il rischio di bagnarsi."

Ma sarebbe un grave errore logico.

Il problema è che stiamo confondendo un'associazione con una relazione di causa-effetto.

Le persone non si bagnano perché hanno un ombrello.

Portano un ombrello perché sta piovendo.

L'ombrello è soltanto associato alle persone bagnate, ma non è la causa del fenomeno. È una risposta al fenomeno.

Lo stesso principio vale in epidemiologia. Molti studi osservazionali mostrano che livelli più elevati di colesterolo LDL sono associati a un maggior rischio cardiovascolare. Questa è un'osservazione statistica importante, ma, da sola, non dimostra il rapporto di causa-effetto. In epidemiologia, infatti, un'associazione non è di per sé una prova di causalità: possono intervenire fattori confondenti, bias o altre spiegazioni biologiche.

La domanda scientifica non dovrebbe essere: "Esiste un'associazione?"

Quella esiste. La vera domanda è:

"Perché esiste questa associazione?"

L'LDL potrebbe essere la causa diretta del danno, oppure potrebbe aumentare perché l'organismo sta rispondendo a un danno già presente, proprio come gli ombrelli compaiono quando piove.

La statistica può indicare che due fenomeni sono collegati.

Capire quale dei due sia la causa richiede prove sperimentali e un'analisi del meccanismo biologico, non soltanto l'osservazione che i due eventi si presentano insieme.

La pioggia, gli ombrelli e il vero temporale

Torniamo al nostro esempio.

Abbiamo visto che osservare molte persone bagnate con un ombrello non significa che sia l'ombrello a farle bagnare. L'ombrello potrebbe essere semplicemente una risposta alla pioggia.

Ma adesso cambiamo prospettiva.

Invece di osservare gli ombrelli, osserviamo la pioggia.

Scopriamo che quando piove aumenta enormemente il numero di persone con l'ombrello, di persone bagnate, di incidenti stradali, di traffico e di rallentamenti.

L'associazione statistica è molto più forte.

Ma non solo.

Sappiamo anche perché accade.

Conosciamo l'intera sequenza degli eventi: le nuvole si formano, il vapore acqueo condensa, le gocce diventano abbastanza pesanti da cadere, la pioggia bagna le persone e queste aprono l'ombrello.

Non abbiamo soltanto una correlazione.

Abbiamo un meccanismo causale coerente, verificabile e biologicamente plausibile.

È questa la situazione che ritroviamo con l'insulino-resistenza.

Gli studi epidemiologici mostrano che l'insulino-resistenza, l'iperinsulinemia e la sindrome metabolica sono tra i più potenti predittori dello sviluppo di diabete, malattia cardiovascolare e mortalità.

Il Framingham Offspring Study, il Quebec Cardiovascular Study, il San Antonio Heart Study, il MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) e numerosi altri studi prospettici hanno dimostrato che i soggetti con insulino-resistenza presentano un rischio cardiovascolare significativamente più elevato rispetto ai soggetti metabolicamente sani.

Ma la forza dell'evidenza non deriva soltanto da queste associazioni statistiche.

Deriva soprattutto dal fatto che oggi comprendiamo in dettaglio i meccanismi attraverso i quali l'insulino-resistenza può promuovere il danno cardiovascolare.

L'iperinsulinemia cronica e l'insulino-resistenza favoriscono infatti:

• Disfunzione endoteliale con ridotta biodisponibilità di ossido nitrico (NO).
• Aumento dello stress ossidativo vascolare.
• Infiammazione cronica di basso grado con aumento di citochine pro-infiammatorie.
• Alterazioni immunitarie, con attivazione dell'immunità innata, maggiore attività di monociti e macrofagi e stato pro-infiammatorio persistente.
• Stato protrombotico, con aumento del fibrinogeno, del PAI-1 e di altri fattori della coagulazione.
• Riduzione della fibrinolisi, con minore capacità di dissolvere i trombi.
• Alterazioni emodinamiche, tra cui aumento dell'attività simpatica, ritenzione di sodio e incremento della pressione arteriosa.
• Disfunzione del microcircolo e ridotta vasodilatazione.
• Alterazioni della funzione piastrinica, con maggiore aggregabilità e reattività delle piastrine.
• Alterazioni qualitative delle lipoproteine, con aumento delle LDL piccole e dense, maggiore suscettibilità all'ossidazione e alla glicazione delle lipoproteine e ridotta funzionalità delle HDL.
• Dislipidemia aterogena, caratterizzata da ipertrigliceridemia, aumento delle VLDL e riduzione delle HDL.
• Compromissione della flessibilità metabolica, con persistente iperinsulinemia e alterato utilizzo dei substrati energetici.

Questi meccanismi non rappresentano ipotesi isolate, ma costituiscono un quadro fisiopatologico coerente descritto da migliaia di studi sperimentali e clinici.

Questa è una differenza fondamentale.

Nel caso dell'insulino-resistenza non osserviamo soltanto che il rischio cardiovascolare aumenta.

Comprendiamo anche come e perché aumenta.

È come conoscere tutta la fisica della pioggia.

Nel caso del colesterolo LDL, invece, il dibattito scientifico riguarda ancora quale sia il ruolo preciso dell'LDL nelle diverse fasi della malattia: se sia prevalentemente un fattore causale, un fattore aggravante, una risposta biologica al danno o una combinazione di questi elementi.

La presenza di un'associazione statistica è un punto di partenza.

La comprensione del meccanismo è ciò che permette di distinguere una semplice correlazione da un vero rapporto causale.

Una nota importante sull'analogia

Come tutte le analogie, anche quella dell'ombrello ha dei limiti.

Ad esempio, gli studi clinici sulle statine mostrano, in media, una riduzione modesta del rischio di eventi cardiovascolari soprattutto in determinati soggetti ad alto rischio. Questo significa che l'analogia non può essere presa alla lettera.

Se volessimo estenderla, dovremmo immaginare una situazione apparentemente paradossale: ridurre leggermente l'efficienza dell'ombrello sembrerebbe portare, in media, a un numero un po' inferiore di persone completamente inzuppate.

Un risultato del genere suggerirebbe che l'ombrello non è un semplice oggetto passivo, ma parte di un sistema molto più complesso. Potrebbe avere effetti diversi a seconda del contesto, oppure la sua presenza potrebbe riflettere processi che non abbiamo ancora compreso pienamente.

Un ulteriore elemento di complessità riguarda il fatto che le statine non si limitano a ridurre il colesterolo LDL. Numerosi studi hanno evidenziato che questi farmaci possiedono anche effetti antinfiammatori, migliorano in parte la funzione endoteliale e influenzano altri processi biologici coinvolti nell'aterosclerosi. Di conseguenza, l'eventuale beneficio clinico osservato con le statine non consente, da solo, di stabilire quale quota sia attribuibile alla riduzione delle LDL e quale agli altri effetti del trattamento.

Riprendendo l'esempio dell'ombrello, sarebbe come costruire un ombrello leggermente meno efficiente nel riparare dalla pioggia, ma applicare contemporaneamente sopra di esso una copertura protettiva aggiuntiva. Se alla fine le persone si bagnassero un po' meno, non potremmo concludere che il beneficio dipenda esclusivamente dal cambiamento dell'ombrello: potrebbe dipendere, in tutto o in parte, dalla nuova protezione.

L'analogia, quindi, vuole dimostrare che il ruolo del colesterolo LDL non è certo e soprattutto appare meno discriminante rispetto al ruolo nell'aterosclerosi del dismetabolismo. E che osservare un'associazione non significa aver identificato la vera causa del fenomeno.
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